文字 柯皓翔  攝影 許(艹育)倩 蔡耀徵  設計 吳政達  共同採訪／楊惠君 林慧貞 陳潔

中研院基因體中心研究員馬徹醣蛋白疫苗研究團隊實驗室。（攝影／許艹育倩）

COVID-19（又稱武漢肺炎、新冠肺炎）爆發3個多月，已席捲全球逾150個國家和地區，全球病例已超越中國病例，歐盟27國甚至將首次全面關閉邊境30天，疫苗，是這場世紀之疫減害終極武器。

全球疫苗競速下，勝敗的關鍵是什麼？疫苗快速產製，潛藏的風險又是什麼？《報導者》採訪台灣國衛院、中研院多個疫苗研發團隊，介紹各種疫苗研發的方式與特性，剖析台灣疫苗競爭的限制和潛力。

美國首支COVID-19疫苗注入人體，台灣也傳佳音

在美國，COVID-19全球第一支疫苗已注入人體內。在台灣，中研院團隊也傳出了奈米疫苗在動物前測出現明顯效果的佳音。

美國國家衛生研究院（NIH）與主攻mRNA疫苗的美國麻州生技廠Moderna Therapeutics合作下，開發的「mRNA-1273」疫苗，3月3日正式啟動，預計將招收45名健康成人，展開第一期人體試驗，17日已出現首批測試者，4名志願者實際接種了疫苗，但是否有抗體反應，至少要數月的觀察，目標在今年底或明年初問世，一旦成功，可望成為人類史上最快研發的疫苗；另家美國生物製藥公司Inovio Pharmaceuticals的「 INO-4800」DNA疫苗，也預計4月進行臨床試驗。此外，包括英國葛蘭素史克藥廠（GlaxoSmithKline, GSK）、德國生技公司CureVac AG、中國疫苗機構都投入疫苗研發行列。

疫情延燒下，全球多家生技公司和研究單位相繼投身疫苗研發工作。台灣中研院生醫所副研究員胡哲銘團隊，也鎖定奈米疫苗進行研發。（攝影／蔡耀徵）

台灣的疫苗研發，也傳來好消息。

3月11日，中研院生物醫學科學研究所副研究員胡哲銘團隊開發的COVID-19奈米疫苗，挑選出新型冠狀病毒表面的蛋白質抗原，在動物前期測試中也有顯著效果，抗原打進老鼠身上兩週後，已經觀察到大量抗體產生，顯見篩選出的蛋白質抗原，具有特異性，有成為候選疫苗的潛力。接下來，團隊即將要用真正的病毒來感染老鼠進行研究，4月也將進入病毒中和與動物試驗。

台灣疫苗國家隊在2月7日啟動後，國衛院宣布同時投入胜肽、DNA、重組病毒、次單位4種疫苗研發，期待2個月內能在老鼠身上看到免疫效果，6月初選定最佳候選疫苗。其中胜肽疫苗，也已進入老鼠抗體的測試階段；DNA疫苗同樣已打在老鼠身上觀察免疫反應。

老鼠當前鋒，國衛院建立ACE2基因轉殖老鼠

2月16日，高端疫苗生技公司公告，與美國國衛院（NIH）簽訂合約，將取得美國國衛院開發COVID-19候選疫苗及相關生物材料，並將選擇在台灣進行動物試驗。高端在台合作的單位是台灣的國衛院，國衛院手中握有一張開發候選疫苗的重要王牌──「ACE2基因轉殖老鼠」。

無論疫苗、藥物篩檢，最重要的一關是必須先可以進行動物試驗；動物試驗的前提，就是讓老鼠先能成功感染COVID-19的新型冠狀病毒。

病毒要感染人體細胞，都要開啟細胞受體才能做到。由於 COVID-19和SARS，都屬於冠狀病毒，研究也顯示，兩者都由同一把鑰匙「ACE2」受體進入人體細胞。國衛院副院長司徒惠康表示， 在後SARS時期，當年在國防醫學院預防醫學研究所服務的他，帶領的研究團隊成功建立「ACE2基因轉殖老鼠」，讓老鼠細胞表面具備人體ACE2接收器。

司徒惠康解釋，ACE2受體是SARS病毒進入人體細胞的鑰匙，COVID-19爆發後，《自然》期刊（Nature）的研究證實，此次新冠病毒也是由ACE2受體進入人體細胞，「ACE2基因轉殖老鼠」，就是讓老鼠身上建立一個病毒通道，未來疫苗或新藥試驗和篩檢，才能在老鼠測試、證明有沒有效，「 ACE2基因目前已有商品化，或是可以用人的細胞取出、轉殖，大約需要一週。」但國衛院因早已建立了老鼠模式，掌握先機。

對此，國衛院院長梁賡義指示該院自行產製這種基因轉殖鼠，如此一來，老鼠不用自國外引進，國內得以自行掌握資源。

國衛院院長梁賡義已指示自行產製開發候選疫苗的重要王牌「ACE2基因轉殖老鼠」。（攝影／許艹育倩）

4大類、8種疫苗比一比，COVID-19適用嗎？

疫苗的原理，是讓免疫系統在真正遭遇病原體前，就事先產生記憶細胞，一旦病原體出現時，就能產生有力的免疫反應。1950年代後，疫苗便是打擊大規模流行傳染病最終的策略，但疫苗製作與時俱進，從早年減毒、去毒疫苗後，現在使用基因工程、材料工程，甚至不需要用到真病毒，只要取得基因序列、合成蛋白質等，就可以製造疫苗。因此，在1月11日，中國公布此次新冠病毒基因全序列後，各國疫苗團隊就動起來。

COVID-19是1918年西班牙流感後最快速造成全球大流行的疫情，搶時效開發疫苗，各國在資金、法令都開大門，也讓一些尚在研究階段的新興疫苗加速推進。以美國NIH與麻州生技廠合作、已經在人體上試測的「mRNA-1273」為例，這類mRNA疫苗過去從未真正使用在人體身上。

「mRNA做最大的優點就是它的速度非常地快，一旦病毒的序列定下來了，就可以立即把這個序列變成一個疫苗，速度上是大概所有疫苗平台裡面最快的。不過目前從來沒有mRNA疫苗的驗證和研究，還有許多的未知，打入人體後能產生多少免疫力？抗體足不足以和病毒中和？因為RNA很容易被一些酵素破壞，保存上也較困難，還是需要觀察，」胡哲銘說。

搶時效、更要拼有效，各種疫苗特性不同，各個研究團隊以自己最擅長和熟悉的方式，多管齊下。我們整理4大類、8種主要疫苗，逐一分析：

第1類：整個病原體當抗原，製作風險較大

這類疫苗分為減毒疫苗和死毒疫苗。

常規接種的水痘疫苗、麻疹──腮腺炎──德國麻疹（MMR）疫苗都屬減毒疫苗，以致病力低的病原載體培養後送入體內，讓人體產生類似「輕微自然感染」的免疫反應。特點是可持續刺激免疫系統，免疫力通常維持較久；但少數情況下病原體可能突變，產生致病風險。

這類疫苗的製程需要大量病原體，用在傳播率、致死率高的疾病身上風險太高，研究者及接種者，都有可能因為病毒去活化不完全而遭感染。對傳染性極高的2019新型冠狀病毒，各國團隊未選擇此種方式。

三合一疫苗(即白喉／百日咳／破傷風疫苗。)、日本腦炎疫苗、三價不活化流感疫苗，同樣是以整個病原體當作抗原材料，但屬於病原體已殺死的死毒疫苗，相對減毒疫苗來說危險性較低，卻未必能形成有效免疫力，可能需要追加接種。3月6日中國官方宣布的5種疫苗研發平台中，亦有包含死毒疫苗選項(中國稱「滅活疫苗」。)，已進入動物實驗，測試疫苗毒理和有效性。

第2類：病原體零件當抗原，安全性較佳

所謂「次單位疫苗」和「合成胜肽疫苗」均為此類。

B型肝炎疫苗、嗜血性B型桿菌疫苗及肺炎鏈球菌疫苗，都屬「次單位疫苗」，透過分子生物學或化學方法，純化出最關鍵、能引發適當免疫反應的「病原體部分結構」，例如蛋白質或是多醣體來作為抗原。這種疫苗不具感染性，能避開病原體不必要的毒素，移除妨礙有效性的物質，不過未必能產生正確的免疫記憶。

胜肽疫苗是以胜肽(短鏈的胺基酸。)誘發抗體反應，以這次的2019新型冠狀病毒為例，其為RNA病毒，整個核酸長度約3萬個鹼基，各基因區段會對應產生不同蛋白質。因此，當病毒基因序列定序完成，就可以人工合成出胺基酸和胜肽，過程不需活病毒，製備過程快速，也是國衛院目前研發速度最快的一支疫苗。這類疫苗研發關鍵在於找到抗原性最佳、最能產生有效抗體的胜肽片段。

第3類：重組病毒、類病毒，免疫不全者較不適合

所謂「重組病毒疫苗」和「類病毒顆粒疫苗」均為此類。

「重組病毒疫苗」就是把病毒的抗原，在另一個弱感染性病毒（例如牛痘病毒、腺病毒）的殼上表現，不僅可以產生抗體，也可以釣出「殺手T細胞」；由於病毒本身感染性不強，不致對人產生很大危害，但免疫不全的人就較不適用。

這同樣是國衛院鎖定研發的疫苗種類之一。國衛院副院長司徒惠康解釋，這是拿比較不毒的病毒當載體，放入2019新型冠狀病毒抗原基因，如此一來這個病毒不太有致病性，但有抗原性，製備門檻雖比胜肽複雜，不過也預期有不錯的免疫刺激能力。中國方面，目前則鎖定腺病毒、減毒流感病毒來作為載體研發。

另一種「類病毒顆粒疫苗」，則類似像「空包彈」，只有病毒空殼，以及有病毒的蛋白質顆粒，但不具遺傳物質，在人體內無法複製，安全性高，其類病毒結構能誘發免疫反應。HPV疫苗屬於這類疫苗，由人類乳突病毒的類病毒顆粒所製成。

第4類：核酸疫苗，製造速度最快

所謂「DNA 疫苗」和「mRNA疫苗」均為核酸疫苗。

核酸疫苗的好處在於，只要知道基因序列就可以展開製作，製備速度相對快速。DNA疫苗的原理是把抗原的DNA質體(染色體外可自行複製的環狀分子。)打到動物體內，在細胞內自行轉錄、轉譯出蛋白質，純化容易、製備相對快速，不過風險則在於DNA有和人體基因結合的風險。國衛院目前也正開發DNA疫苗，司徒惠康解釋，此做法除了誘發抗體免疫反應外，也因DNA進到體內要有「抗原呈現」過程，因此有機會誘發毒殺性T淋巴細胞反應。美國Inovio Pharmaceuticals的「 INO-4800」也屬DNA疫苗，目前正製備3,000劑，預計4月在美國30位健康志願者身上進行臨床試驗。

目前進度最快、最受矚目的當屬美國公司Moderna研發的mRNA疫苗，亦屬核酸疫苗，但進一步省去轉錄的步驟，直接在人體中轉譯出蛋白質，期望可以比DNA疫苗更加安全。不過mRNA疫苗容易被胞外核糖核酸酶降解掉，可能影響有效性。

台灣國衛院已同時投入胜肽、DNA、重組病毒、次單位4種疫苗研發，期待2個月內能在老鼠身上看到免疫效果，6月初選定最佳候選疫苗。圖為國衛院副院長司徒惠康。（攝影／許艹育倩）

搶時效、更搶有效，台灣機會在哪裡？

全世界最厲害的科學家都知道，要根本預防傳染病就做疫苗，但它潛藏的風險是，保護力夠不夠？持不持久？安全性有沒有問題？

「像登革熱共有4型，感染不同型別會還有『抗體依賴性免疫加強反應』（antibody dependent enhancement, ADE），感染第1種型別時產生的抗體，第2型別再次侵入時，有點認識卻無法清除，反而會加速感染，所以登革熱一直無法有好的疫苗，」中研院基因體研究中心研究員馬徹指出，「因為過去從來沒有一種冠狀病毒疫苗，這次2019新型冠狀病毒會有什麼特性或風險？沒有人知道。不一定每種病毒都能夠成功研發出有效且安全的疫苗。」

甚至流感疫苗也曾傳出，以雞胚胎培養病毒時，有毒的蛋白質序列HA，產生變異的問題。所以即便常規疫苗，也持續在改良和進步。

這次美國以國家力量支持，法規配合、資金到位，罕見動物試驗、一期人體試驗同步展開，縮短產製時間，以超速方式進行。但台灣亦有關鍵技術，如果COVID-19成為常態性流行病，仍有未來性的發展。

台灣競爭潛力1：全球專利的奈米疫苗

2016年，胡哲銘研發世界首支MERS奈米疫苗，並與美國德州大學醫學分校（University of Texas Medical Branch）P4實驗室合作進行老鼠的動物試驗，老鼠接種疫苗再感染致命的MERS病毒後，保護力達百分之百。這個把工業材料上的奈米技術、運用到疫苗生物科技上，台灣是世界第一個，也取得多國專利。

MERS和COVID-19，都屬於冠狀病毒，胡哲銘團隊研究有了MERS的基礎，也讓這次研究不必從零開始。他並擔任這次國內跨部會合作平台疫苗組的召集人，疫苗動物前測也率先出了好消息，打進老鼠身上兩週後，抗體產生十分顯著。

他的關鍵技術是透過奈米粒子製程技術，做出具有蛋白質冠表面的「假病毒外殼」空包彈，再把篩檢特異性的病毒抗原，以油水分離原理注入假病毒殼裡、配合強效佐劑(指疫苗中可協助誘發、延長、或增強免疫反應的物質。)，最後打入人體誘發並加強免疫反應。

胡哲銘解釋，奈米疫苗的難度在，不只要找特異性強的抗原，還有讓它的片段「大小適中」。

因為「抗原的大小」會影響免疫反應，抗原太長、太大，可能發生「抗體依賴性免疫加強反應」（ADE），不僅無法中和病毒，反而使得病毒感染的狀況變得更嚴重；抗原太小，又容易被身體免疫系統給忽略。

該實驗室研發的奈米疫苗，就透過「雙乳化法」，將抗原縮短至最關鍵、可和細胞結合的地方，並用生物材料加以包覆高量抗原，做出類似病毒大小（約100奈米）、足以被免疫系統辨識的殼。一旦這樣的奈米疫苗成功被免疫細胞攔截，就能誘發、強化免疫反應。先前的實驗結果亦顯示，MERS疫苗在小鼠體內產生的抗體長達300天，也有效強化「殺手細胞」T細胞。

胡哲銘2008年投入奈米粒子材料工程，因為另一半台大獸醫系副教授陳慧文正是鑽研冠狀病毒的專家，胡哲銘受太座影響、投入病毒研究，冠狀病毒奈米疫苗，是兩人共同努力的「結晶」。不過MERS在2015年的爆發後，疫情趨緩、也多半集中在零星地區，全球關注逐漸下降，疫苗商品化也變得更加困難。但當時累積的經驗，讓胡哲銘得以銜接到COVID-19上，也將有跨國合作及技轉計畫。

台灣競爭潛力2：醣蛋白廣效性疫苗

 
​ 中研院第二個祕密武器，是醣蛋白疫苗。

前院長翁啟惠是世界醣分子領域的權威，因對複雜的多醣體和醣蛋白的合成有原創性的貢獻，而獲諾貝爾獎前哨的「沃爾夫化學獎」。其團隊成員、中研院基因體研究中心研究員馬徹，去年才發表成功開發新式的單醣流感疫苗，目前也投入了2019新型冠狀病毒疫苗的研究。

「我知道這個（COVID-19）病毒基因序列就馬上下訂單，」馬徹回想基因序列公布時，中國疫情正爆發且遇上春節假期，當時全世界科學家都設法下訂單合成基因，當時他耗資約新台幣10幾萬元，以急件方式輾轉收到貨。

病毒的基因，是開啟研究的重要基礎材料。馬徹的目標，是要在收到基因後，合成出冠狀病毒表面的S蛋白（spike protein），這個S蛋白也不僅是釣抗體的重要材料，也是未來疫苗設計的關鍵。馬徹在拿到合成基因後，就帶領研究助理陳亭樺、博士後研究員陳曉蕊、硏究生羅婕玲全心投入，完成S蛋白的合成。目前正由中研院基因體中心研究員林國儀、長庚醫院兒童感染科主治醫師黃冠穎接力，以醣蛋白作為抗原，嘗試從患者的白血球裡面，釣出能中和該抗原最好的B細胞及抗體。當這部分完成後，未來可以進一步做細胞感染的驗證和小鼠動物模型，觀察抗體打到小鼠體內後，是否就不會被感染。

醣蛋白疫苗的競爭優勢在於，可以應付病毒變異、成為廣效性疫苗。而廣效性疫苗，是疫苗開發的明日之星。

馬徹與翁啟惠團隊開發的「單醣流感疫苗」，不只在老鼠身上發現防禦效果比傳統流感疫苗提升約3至4倍，也發現小鼠產生廣效免疫反應。馬徹解釋，WHO通常每年4月預測該年流行的流感病毒序列，並在10、11月製出疫苗，但因為流感病毒全球傳播，基因序列可能突變，每年都要重新公布、廠商重新製造，一旦猜錯盛行的流感序列，保護力便會打折扣；醣蛋白單醣化技術，有潛力能改善這種病毒表面蛋白分子變異、使得疫苗無效的窘境。

馬徹解釋，病毒套膜上有「醣蛋白」，即蛋白質的表面上有很多醣分子，而流感病毒最主要的醣蛋白叫HA(Hemagglutinin，即血球凝集素。)，是病毒抓住宿主的關鍵，該團隊將HA上成串的醣分子拿掉，露出較多的蛋白質，只留下一個醣分子維持結構穩定，讓共同部分被免疫系統辨識，誘發較好抗體，「第一個它本來被醣擋住的時候，免疫系統不容易辨識。第二，它被擋住的地方，通常相似度比較高。」

目前該團隊也已合成2019新型冠狀病毒的醣蛋白，提供其他團隊做血清研究，當未來可以大量產生醣蛋白後，也預計將流感疫苗研發經驗，套用到COVID-19疫苗研發工作上。

疫苗研發挑戰：資金、疫情的穩定性

雖然從SARS、MERS到COVID-19，本世紀重要新興傳染病，都屬於冠狀病毒，但迄今還沒有一支冠狀病毒疫苗問世。疫苗開發的最大困境是：疫情消失了，就沒有病人可以進行測試；沒有疫情，也沒有經費支持，研究更無以為繼。

2003年爆發的SARS曾啟動疫苗研發，儘管通過了第1期臨床試驗，測試劑量對人體無害，不過隨著SARS疫情快速消失，也就沒有患者，相關研究進程在臨床試驗第2期中斷。後來的MERS，2012、2015年分別在中東、韓國有兩次主要爆發，同樣啟動了疫苗研發工作，也是隨著疫情減緩，全球關注度降低，欠缺動機持續推動。

胡哲銘坦言，疫苗研發充滿不確定性，不但曠日費時也花費大量資源，國際上普遍也會遇到資金問題。對此，如流行病防範創新聯盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, CEPI）、比爾暨梅琳達蓋茲基金會（Bill & Melinda Gates Foundation）等單位會提供基金支持科學家長期進行研究，針對新興突發疫情，就有快速應變的可能。這次最早在進行人體測試的mRNA疫苗開發公司Moderna，就是受到CEPI的資助。

馬徹也指出，在疾病預防、科學研發上，美國具備「國防」觀點和考量。他以一家同樣製備醣蛋白疫苗的公司為例，原本要倒閉的公司在美國國防高等研究計劃署（DARPA）的支持下，得以持續進行研究，「他們國防部會去支持這種沒有市場的東西，萬一有危急的時候，有東西可以用，這種平常是不會賣錢的。」

此次，台灣COVID-19疫情控制頻受國際稱許，不過，病例少、對研究的展開卻相對「困難」，至少疫苗的臨床試驗就不可能在台灣進行。

「國際合作、接軌絕對有其必要，畢竟疫苗研發動輒花上10幾億元，沒疫情時也需持續維持研究能量，」胡哲銘強調，台灣一定要找到方法，讓國際機構了解台灣疫苗研發特色所在，找出有何地方是國外平台做不出來、但值得試驗的，這樣才能在未來進入臨床試驗時，能在對的地方進行測試，有足夠的市場去支持疫苗的研發。

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【全文轉載自報導者The Reporter】
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