臺灣不抽菸肺癌病人研究

「肺癌？不抽菸就沒事了啊！」你還這樣想嗎？和歐美比起來，臺灣罹患肺癌的人，不抽菸者居然多於抽菸者，而且女性病患增加速度比男性還快！為什麼不抽菸會得肺癌？中研院化學研究所陳玉如所長領導「臺灣癌症登月計畫」，組成來自中研院、臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總的研究團隊，深入分析臺灣肺癌病人的基因體與蛋白體，找到了致病的關鍵成因！精彩論文於 2020 年 7 月刊登在國際頂尖期刊《細胞》(Cell)，並榮登當期封面。跟著研之有物一起來了解！

肺癌，東西方大不同

癌症，長期占據國人十大死亡原因的榜首，癌症中死亡率第一名的就是肺癌。而且大部分肺癌患者往往到了晚期才發現，五年的存活率不到 10%。不僅在臺灣，肺癌也是全世界最常見的癌症，更是癌症死亡的主因。但是，你知道嗎？東亞地區的肺癌跟歐美有很大的不同！

以抽菸習慣來說，西方肺癌患者中不吸菸者大約占 20%；在臺灣，半數以上的病人都不吸菸，超過九成的女性肺癌患者更是從來都不吸菸。

以性別來說，西方罹患肺癌的大多是男性，女性不到 30%；臺灣女性罹患肺癌卻是逐年增加，去年（2019 年）的女性發生率更首次超越男性。

從發病年齡來看，臺灣罹患肺癌的平均年齡比西方早 5 到 10 歲，而臺灣女性又比男性更早發病，平均年輕 5 歲，因此，臺灣女性肺癌病患相較於西方人，具有平均早 10 到 15 歲的年輕化趨勢。

中研院化學研究所陳玉如所長領導「臺灣癌症登月計畫」，深入分析臺灣肺癌病人的基因體與蛋白體，找到了關鍵成因，論文於 2020 年 7 月刊登在國際頂尖期刊《細胞》(Cell)，並榮登當期封面。
圖│CELL

找出非抽菸肺癌的基因突變特徵

綜上所述，東亞地區的肺癌病患是「不吸菸者多於吸菸者，女性比例極高」(註：其他國家女性不見得比男性高)。為什麼會這樣？研究團隊先從基因著手，因為癌症是基因突變造成的。

舉例來說，表皮生長因子接受器（ epidermal growth factor receptor，EGFR ）是一種位於細胞膜的蛋白質，負責傳遞促使細胞生長的訊息；如果它的基因突變了，產生結構異常的 EGFR，將持續對細胞發出生長的訊息，促使細胞不斷生長、分化而形成癌症，甚至轉移到其他部位，最後導致患者死亡。臺灣肺腺癌患者超過 50% 有 EGFR 基因突變，而歐美大約不到 15%。

中研院團隊與來自臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總的研究同仁合作，取得肺癌病人的癌症組織與周邊正常組織，萃取出 DNA，進行基因定序，比對哪些基因發生突變，找出臺灣肺癌病人的突變特徵。

最後得出結論，臺灣不抽菸肺癌病人的癌細胞基因具有五種突變特徵，與西方人大大不同。

什麼是突變特徵？DNA 由四種不同的核苷酸組成，可依核苷酸所含的鹼基，簡稱為 A、T、C、G。目前發現癌症有 6 種鹼基突變：C>A（C 突變為 A）、C>G、C>T、T>A、T>C、T>G。如果三個核苷酸一起看，也就是突變的鹼基以及其左右各一個鹼基，總共有 96 種突變（4×6×4＝96）。每個檢體在這 96 種突變的比例組合都不一樣，稱為「突變特徵」。


中研院統計所陳璿宇副研究員統計 103 位病人的檢體，鑑定出東亞肺癌具有上圖五種突變特徵。以第二列為例，主要為 C>G 和 C>T 的突變，乃是 APOBEC 造成的突變特徵。APOBEC 為 RNA 編輯酶家族，有 11 個成員，能把胞嘧啶核苷酸（C）的氨基去掉，使它變成尿嘧啶核苷酸（U）。APOBEC 過度表達，再加上 DNA 修復機制的作用，就會形成 C>G 和 C>T 的突變特徵。
圖│陳玉如

但基因藏在細胞內好好的，為什麼會突變呢？陳玉如解釋：「有些是細胞本身造成的，像是 DNA 修復錯誤等內生性因素，有些則是紫外線、抽菸等外在的致癌物造成的，如果要了解非抽菸病人的致病原因，就要去找到體內和外在的致癌因子。」


圖│研之有物

體內基因變異

在上述的五大突變特徵中，非吸菸患者最多的是第二型「APOBEC 突變特徵」，尤其在女性患者身上更明顯，六十歲以下未吸菸的罹癌女性高達 74% 具有這種突變特徵；而 EGFR 基因沒有突變的罹癌女性，更是百分之百都有這種突變特徵。再加上女性患者體內 APOBEC 的濃度也比較高，研究團隊認為，APOBEC 造成的基因突變可能是引發女性肺癌的關鍵因素。


女性比男性更容易具有 APOBEC突變特徵，特別是 EGFR 沒有突變的情況下，更是百分之百具有這種突變特徵。
圖│陳玉如

這個發現有助於肺癌病人判斷是否接受昂貴的免疫療法。因為研究人員分析發現，如果病患具有較高 APOBEC 突變特徵，免疫療法會比較有效。換句話說，APOBEC 突變特徵可能成為早期診斷以及免疫治療的潛在生物標誌物。


圖│陳玉如

外在致癌因子

接著，研究團隊將找到的五種突變特徵，比對國外針對幾十種致癌物所建立的「癌症突變特徵資料庫」，尋找致癌的外在因子，發現有兩種突變特徵可能來自外在的致癌物，這些致癌物包括吸菸、二手菸、汽機車排放的廢氣、PM2.5、油煙，以及食品中的防腐劑、食品添加物等等。


圖│研之有物

再深入了解病人的背景，又發現七十歲以上的女性以及有 EGFR 突變的女性，突變特徵比較多是環境中的致癌物引起的。也就是說，年長女性的肺癌可能是某些致癌物引起的。陳玉如表示，下一步希望能把確切的致癌物找出來，然後從政策面去立法禁止使用致癌物，真正的預防肺癌。

女性年紀不同，致癌因子也不同。六十歲以下罹患肺癌的女性，APOBEC 的突變特徵因子比較明顯；七十歲以上罹患肺癌的女性，環境致癌物的因子比較相關。

找出「類晚期」的早期病患

除了分析基因之外，研究另一項重點是從患者身體組織萃取出蛋白質，運用質譜儀分析檢體的蛋白質濃度、蛋白質磷酸化等各種改變。「基因比較像主人，蛋白質像工人，」陳玉如說：「執行所有細胞功能的都是蛋白質。」

研究團隊比對癌症組織與周邊正常組織的蛋白質，果真發現可以利用蛋白質的差異找出肺癌早期病患當中的高風險族群，稱為「類晚期」，從分子層次角度進行更精確的癌症分期。(這裡的高風險指的是病人的存活率較低，預後較不樂觀。)

肺癌在臨床上一般分為一到四期，第一期依腫瘤大小又可分為 ⅠA 期和 ⅠB 期。陳玉如根據蛋白質的特徵將病人進行所謂的「分子分期」，發現某一些具有相同蛋白質特徵的病患，在 EGFR 基因上容易發生 L858R 突變，且容易產生惡性胸腔積液和癌細胞轉移，存活率較低。即使病患臨床上分期是早期，但分子層次看起來卻接近晚期。因此，結合分子分期與臨床分期，可以再把肺癌 ⅠA 期細分成 ⅠA 期與 ⅠA 類晚期；ⅠB 期細分成 ⅠB 期與 ⅠB 類晚期。


 

病患的蛋白質特徵可分為三群，以綠色、紅色、藍色表示，其中綠色占最大宗，具有胸膜浸潤、轉移等較惡性的病徵，屬於分子層次上的晚期。紅色和藍色則屬於分子分期的早期。
分子分期再結合臨床上的癌症分期，可將病患分成五群。其中，臨床上被界定為早期、但分子層次接近晚期的「類晚期」是本次研究的新發現。
圖│陳玉如

類晚期的發現 (尤其是 ⅠB 期類晚期) 是非常重要的突破！在肺癌的第一期，ⅠA 期的病患手術切除腫瘤之後，預後很好，但 ⅠB 期的病患並沒有標準的治療方式，用藥或不用藥、用什麼藥，莫衷一是。研究團隊發明的蛋白質分期，能把 ⅠB 期當中預後不佳的病患找出來，後續監測需要更加注意。

但如何監測類晚期患者呢？目前團隊正在開發適合的檢測標記，以類晚期的腫瘤可發現顯著增加的蛋白質，如間質溶解素 MMP11 等，可能藉此篩選出這些高風險的病患，進行積極治療。

「這項研究是整合型的分析，」陳玉如說：「從基因、RNA 到蛋白質，每一個層次都去分析。」因為基因是最上游，但執行細胞功能的是蛋白質，從基因體深入到蛋白體的「多體學」分析，解析我們本土病人的分子特徵，才能對威脅國人生命的頭號殺手—-肺癌，有全面性的了解。